藥(yao)物(wu)從最(zui)初的(de)實驗室研究(jiu)到最(zui)終擺放(fang)到藥(yao)柜銷售平均需要花費12 年的(de)時間。進行臨床前(qian)試(shi)(shi)驗的(de) 5000 種(zhong)(zhong)化(hua)合物(wu)中只有 5 種(zhong)(zhong)能進入(ru)到后續的(de)臨床試(shi)(shi)驗，而僅其中的(de) 1 種(zhong)(zhong)化(hua)合物(wu)可以得(de)到最(zui)終的(de)上市批準(zhun)。

總(zong)的(de)(de)來說新藥的(de)(de)研發(fa)(fa)分為(wei)兩個階(jie)(jie)段：研究和開發(fa)(fa)。這(zhe)兩個階(jie)(jie)段是(shi)相(xiang)繼發(fa)(fa)生有互相(xiang)聯(lian)系的(de)(de)。區(qu)分兩個階(jie)(jie)段的(de)(de)標志是(shi)候選藥物(wu)的(de)(de)確(que)(que)定(ding)(ding)，即(ji)在確(que)(que)定(ding)(ding)候選藥物(wu)之前為(wei)研究階(jie)(jie)段，確(que)(que)定(ding)(ding)之后的(de)(de)工作為(wei)開發(fa)(fa)階(jie)(jie)段。所謂候選藥物(wu)是(shi)指擬(ni)進(jin)行系統(tong)的(de)(de)臨床前試(shi)驗并進(jin)入臨床研究的(de)(de)活性化合物(wu)。

研究階(jie)段包括四個(ge)重要環節，即靶標的(de)(de)確定(ding)，模(mo)型的(de)(de)建(jian)立，先導(dao)化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)發現，先導(dao)化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)優化(hua)(hua)。

一、靶標的確立

確(que)定治療的(de)(de)(de)(de)(de)疾病目標(biao)(biao)(biao)(biao)和作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)環節(jie)和靶(ba)(ba)(ba)標(biao)(biao)(biao)(biao)，是(shi)(shi)(shi)創(chuang)制(zhi)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)出發點，也是(shi)(shi)(shi)以后施行的(de)(de)(de)(de)(de)各種操作(zuo)(zuo)(zuo)的(de)(de)(de)(de)(de)依據。藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)靶(ba)(ba)(ba)標(biao)(biao)(biao)(biao)包括酶(mei)、受(shou)體(ti)、離(li)(li)子通(tong)道等(deng)(deng)。作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)于(yu)不(bu)同的(de)(de)(de)(de)(de)靶(ba)(ba)(ba)標(biao)(biao)(biao)(biao)的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)在全部藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)中所(suo)占(zhan)(zhan)的(de)(de)(de)(de)(de)比重(zhong)是(shi)(shi)(shi)不(bu)同的(de)(de)(de)(de)(de)。以 2000 年(nian)為例(li)，在全世界藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)銷售總額中，酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)占(zhan)(zhan) 32.4%，轉運蛋(dan)白(bai)抑制(zhi)劑(ji)占(zhan)(zhan) 16.0%，受(shou)體(ti)激(ji)動劑(ji)占(zhan)(zhan) 9.1%，受(shou)體(ti)拮抗劑(ji)占(zhan)(zhan)10.7%，作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)于(yu)離(li)(li)子通(tong)道的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)占(zhan)(zhan) 9.1%等(deng)(deng)等(deng)(deng)。目前，較為新(xin)興的(de)(de)(de)(de)(de)確(que)認靶(ba)(ba)(ba)標(biao)(biao)(biao)(biao)的(de)(de)(de)(de)(de)技(ji)術主要有兩個。一是(shi)(shi)(shi)利用(yong)(yong)(yong)基(ji)(ji)(ji)因重(zhong)組(zu)技(ji)術建立轉基(ji)(ji)(ji)因動物(wu)(wu)(wu)模型(xing)或進行基(ji)(ji)(ji)因敲(qiao)除以驗證與特(te)定代(dai)謝(xie)途徑相關或表型(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)靶(ba)(ba)(ba)標(biao)(biao)(biao)(biao)。這種技(ji)術的(de)(de)(de)(de)(de)缺陷(xian)在于(yu)，不(bu)能完全消除由(you)敲(qiao)除所(suo)帶來(lai)的(de)(de)(de)(de)(de)其他效應(例(li)如(ru)因代(dai)償機制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)啟(qi)動而導致的(de)(de)(de)(de)(de)表型(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)改變等(deng)(deng))。二是(shi)(shi)(shi)利用(yong)(yong)(yong)反義寡(gua)核(he)苷酸技(ji)術通(tong)過抑制(zhi)特(te)定的(de)(de)(de)(de)(de)信使 RNA 對(dui)蛋(dan)白(bai)質的(de)(de)(de)(de)(de)翻譯來(lai)確(que)認新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)靶(ba)(ba)(ba)標(biao)(biao)(biao)(biao)。例(li)如(ru)嵌入(ru)小核(he)核(he)糖(tang)核(he)酸(snRNA)控制(zhi)基(ji)(ji)(ji)因的(de)(de)(de)(de)(de)表達，對(dui)確(que)證靶(ba)(ba)(ba)標(biao)(biao)(biao)(biao)有重(zhong)要作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。

二、模型的確立

靶標(biao)選(xuan)定以后，要(yao)建立生物(wu)學模(mo)型(xing)，以篩(shai)選(xuan)和評(ping)價化合(he)物(wu)的活(huo)性(xing)(xing)。通常要(yao)制(zhi)訂出(chu)篩(shai)選(xuan)標(biao)準，如果化合(he)物(wu)符合(he)這(zhe)些標(biao)準，則研究項目繼(ji)續進行(xing);若未能滿足標(biao)準，則應盡早結束研究。一(yi)般(ban)試(shi)驗(yan)模(mo)型(xing)標(biao)準大致(zhi)上(shang)有：化合(he)物(wu)體外(wai)(wai)實驗(yan)的活(huo)性(xing)(xing)強度;動物(wu)模(mo)型(xing)是(shi)否能反映人體相(xiang)應的疾病狀態;藥(yao)物(wu)的劑量(濃度)——效(xiao)應關系(xi)，等(deng)等(deng)。可定量重(zhong)復的體外(wai)(wai)模(mo)型(xing)是(shi)評(ping)價化合(he)物(wu)活(huo)性(xing)(xing)的前提。近幾(ji)年來，為了規(gui)避藥(yao)物(wu)開發的后期風險，一(yi)般(ban)同時進行(xing)藥(yao)物(wu)的藥(yao)代動力模(mo)型(xing)評(ping)價(ADME 評(ping)價)、藥(yao)物(wu)穩定性(xing)(xing)試(shi)驗(yan)等(deng)。

三、先導化合物的發現

新藥(yao)(yao)研制的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)第三步是(shi)先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)現(xian)(xian)(xian)。所謂(wei)先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(leading compound)，也稱(cheng)新化(hua)(hua)(hua)(hua)學實(shi)(shi)(shi)體(ti)(new chemical entity，NCE)，是(shi)指通(tong)過各(ge)種(zhong)(zhong)途(tu)(tu)徑和(he)方(fang)(fang)法(fa)得(de)到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)具(ju)(ju)有(you)(you)某種(zhong)(zhong)生物(wu)(wu)(wu)活性(xing)(xing)或(huo)藥(yao)(yao)理活性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)。因(yin)為(wei)目(mu)前的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)知(zhi)識還不(bu)足(zu)以(yi)(yi)淵博到(dao)以(yi)(yi)足(zu)夠的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)(shou)體(ti)機(ji)制指導(dao)(dao)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)設(she)(she)計(ji)(ji)以(yi)(yi)使(shi)(shi)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)(he)(he)成(cheng)不(bu)必(bi)使(shi)(shi)用(yong)預先(xian)已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)模型，所以(yi)(yi)，先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)現(xian)(xian)(xian)，一(yi)(yi)方(fang)(fang)面有(you)(you)賴于(yu)(yu)(yu)以(yi)(yi)上(shang)兩步所確定的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)(shou)體(ti)和(he)模型，另(ling)一(yi)(yi)方(fang)(fang)面也成(cheng)為(wei)了(le)整個(ge)(ge)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)研發(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)關(guan)鍵步驟。一(yi)(yi)般(ban)來(lai)說，先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)主(zhu)要(yao)有(you)(you)如(ru)下幾個(ge)(ge)來(lai)源(yuan)：對天(tian)然(ran)活性(xing)(xing)物(wu)(wu)(wu)質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)挖掘(jue)、現(xian)(xian)(xian)有(you)(you)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)不(bu)良作用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)改(gai)進(jin)以(yi)(yi)及(ji)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)合(he)(he)(he)(he)(he)成(cheng)心中間體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)篩選(xuan)等。目(mu)前，主(zhu)要(yao)有(you)(you)兩個(ge)(ge)獲得(de)新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)途(tu)(tu)徑。一(yi)(yi)是(shi)廣(guang)(guang)泛篩選(xuan)，這(zhe)(zhe)(zhe)種(zhong)(zhong)毫無(wu)依據(ju)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)在實(shi)(shi)(shi)際操(cao)作上(shang)其(qi)實(shi)(shi)(shi)是(shi)比較有(you)(you)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。過去半(ban)個(ge)(ge)多世紀以(yi)(yi)來(lai)，由(you)于(yu)(yu)(yu)這(zhe)(zhe)(zhe)個(ge)(ge)原因(yin)，先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)現(xian)(xian)(xian)隨(sui)機(ji)性(xing)(xing)很強，如(ru)從煤焦油中分離出的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)本份被發(fa)(fa)現(xian)(xian)(xian)具(ju)(ju)有(you)(you)抗菌作用(yong)因(yin)而被開(kai)發(fa)(fa)成(cheng)為(wei)一(yi)(yi)系(xi)列諸如(ru)薩(sa)羅的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗生素;又如(ru)對染(ran)料中間體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)篩選(xuan)發(fa)(fa)現(xian)(xian)(xian)了(le)苯胺(an)以(yi)(yi)及(ji)乙酰苯胺(an)具(ju)(ju)有(you)(you)解熱鎮痛(tong)作用(yong)，經(jing)改(gai)造得(de)到(dao)了(le)非那西丁和(he)乙酰氨基酚等。近二十年來(lai)，計(ji)(ji)算機(ji)預篩被用(yong)于(yu)(yu)(yu)這(zhe)(zhe)(zhe)一(yi)(yi)過程(cheng)，大(da)(da)大(da)(da)加(jia)快了(le)研究進(jin)程(cheng)。另(ling)外，先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)(he)(he)理設(she)(she)計(ji)(ji)近年來(lai)也越來(lai)越成(cheng)為(wei)這(zhe)(zhe)(zhe)一(yi)(yi)領域的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)熱點。所謂(wei)合(he)(he)(he)(he)(he)理設(she)(she)計(ji)(ji)，是(shi)指根據(ju)已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)(shou)體(ti)(或(huo)受(shou)(shou)體(ti)未知(zhi)但有(you)(you)一(yi)(yi)系(xi)列配(pei)體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)構效(xiao)關(guan)系(xi)數(shu)據(ju))進(jin)行有(you)(you)針對性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)先(xian)導(dao)(dao)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)設(she)(she)計(ji)(ji)，這(zhe)(zhe)(zhe)種(zhong)(zhong)方(fang)(fang)法(fa)有(you)(you)別于(yu)(yu)(yu)一(yi)(yi)般(ban)普(pu)遍篩選(xuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)顯(xian)著特點在于(yu)(yu)(yu)目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)性(xing)(xing)強，有(you)(you)利于(yu)(yu)(yu)各(ge)種(zhong)(zhong)構效(xiao)理論的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)進(jin)一(yi)(yi)步發(fa)(fa)展，因(yin)此前途(tu)(tu)十分廣(guang)(guang)闊(kuo)。

四、先導化合物的優化

由(you)于(yu)發現的(de)先導(dao)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)可能(neng)具有作(zuo)(zuo)用強度或特(te)異性(xing)(xing)不高、藥(yao)代動力性(xing)(xing)質不適宜、毒(du)副作(zuo)(zuo)用較強或是化(hua)(hua)(hua)學或代謝上不穩定(ding)等缺陷，先導(dao)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)一般(ban)不能(neng)直接成為(wei)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)。因此有必(bi)要對(dui)(dui)先導(dao)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)進(jin)行(xing)優(you)化(hua)(hua)(hua)以確定(ding)候選藥(yao)物(wu)(wu)(wu)，這是新(xin)藥(yao)研(yan)究(jiu)的(de)最后一步。簡要地(di)說，先到化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)優(you)化(hua)(hua)(hua)就是基于(yu)相似性(xing)(xing)原(yuan)理制備(bei)一系(xi)列化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)，評價其全面(mian)的(de)構效關系(xi)已對(dui)(dui)其物(wu)(wu)(wu)理化(hua)(hua)(hua)學及生物(wu)(wu)(wu)化(hua)(hua)(hua)學性(xing)(xing)質進(jin)行(xing)優(you)化(hua)(hua)(hua)。優(you)化(hua)(hua)(hua)后再進(jin)行(xing)體內外活性(xing)(xing)評價，循環反饋(kui)，最終獲(huo)得(de)優(you)良的(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)——候選藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(drug candidate)

五、臨床前及臨床研究

新藥(yao)(yao)開(kai)發(fa)(fa)階段如(ru)下(xia)：臨床前試驗(yan)：由(you)制藥(yao)(yao)公司(si)進(jin)行的(de)(de)(de)(de)實驗(yan)室和動物(wu)研(yan)究(jiu)(jiu)，以觀察(cha)化(hua)(hua)合(he)物(wu)針對目標疾病的(de)(de)(de)(de)生物(wu)活(huo)性(xing)，同時對化(hua)(hua)合(he)物(wu)進(jin)行安(an)全(quan)性(xing)評(ping)估。這些試驗(yan)大(da)概(gai)需(xu)要 3.5 年(nian)的(de)(de)(de)(de)時間(jian)。研(yan)發(fa)(fa)中新藥(yao)(yao)申(shen)(shen)請(qing)(Investigational New Application, IND)：在(zai)臨床前試驗(yan)完(wan)成后(hou)，公司(si)要向 FDA 提請(qing)一份 IND，之(zhi)后(hou)才能開(kai)始進(jin)行藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)人體(ti)試驗(yan)。如(ru)果 30 天內(nei) FDA 沒有(you)發(fa)(fa)出(chu)不(bu)予批(pi)準的(de)(de)(de)(de)申(shen)(shen)明，此 IND 即為有(you)效。提出(chu)的(de)(de)(de)(de) IND 需(xu)包括以下(xia)內(nei)容：先期的(de)(de)(de)(de)試驗(yan)結(jie)果，后(hou)續(xu)(xu)研(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)式、地(di)點以及研(yan)究(jiu)(jiu)對象;化(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)學(xue)結(jie)構;在(zai)體(ti)內(nei)的(de)(de)(de)(de)作用機制;動物(wu)研(yan)究(jiu)(jiu)中發(fa)(fa)現(xian)的(de)(de)(de)(de)任何毒副作用以及化(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)生產(chan)工藝。另(ling)外，IND 必須得到(dao)制度審核部門(the Institutional Review Board)的(de)(de)(de)(de)審核和批(pi)準。同時，后(hou)續(xu)(xu)的(de)(de)(de)(de)臨床研(yan)究(jiu)(jiu)需(xu)至(zhi)少每年(nian)向 FDA 提交一份進(jin)展報告并得到(dao)準許。

臨床試驗，Ⅰ期：此階(jie)段(duan)大概需(xu)要 1 年時間，由 20～80 例正常(chang)健康志愿者參(can)加。這些試驗研究(jiu)了藥(yao)物的安全性(xing)方面，包括安全劑量范圍。此階(jie)段(duan)的研究(jiu)同(tong)時確(que)定了藥(yao)物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥(yao)物的作用(yong)持續時間等項目(mu)。

臨床(chuang)試驗，Ⅱ期：此階(jie)段需(xu)要約 100 到 300 名志愿患者參與進行一(yi)些控制研究(jiu)，以評價藥物的療(liao)效。這個階(jie)段大約需(xu)要 2 年(nian)時(shi)間。

臨床研(yan)究，Ⅲ期：此階段(duan)持續約(yue) 3 年(nian)時間，通(tong)常(chang)需要診所和醫院的 1000～300 名患者參與。醫師通(tong)過對病(bing)患的監測以確定(ding)療(liao)效和不良反應。

新(xin)藥(yao)(yao)(yao)申請(qing)(New Drug Application, NDA)：通過(guo)三個階段的(de)(de)臨床試驗(yan)，公司將分析所(suo)有(you)的(de)(de)試驗(yan)數據。如果數據能(neng)夠成功證明藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)安(an)全(quan)性(xing)和(he)有(you)效(xiao)性(xing)，公司將向(xiang) FDA 提出新(xin)藥(yao)(yao)(yao)申請(qing)。新(xin)藥(yao)(yao)(yao)申請(qing)必須包括公司所(suo)掌(zhang)握的(de)(de)一切相關科學信(xin)息。典型的(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)申請(qing)有(you) 10 萬頁甚至更(geng)多。根據法律，FDA 審核(he)一份 NDA 的(de)(de)時限應(ying)該為 6 個月。但(dan)是幾乎所(suo)有(you)案例中(zhong)的(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)申請(qing)從首(shou)次(ci)提交到(dao)最終獲(huo)得 FDA 批(pi)準(zhun)的(de)(de)過(guo)程都超過(guo)了這(zhe)個時限;在(zai)1992 年對于新(xin)分子實(shi)體(ti)的(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)申請(qing)平均審核(he)時間(jian)為 29.9 個月。