一(yi)般認為，美(mei)(mei)國(guo)是世界(jie)上新藥審批最(zui)嚴格和規范的(de)國(guo)家。據統(tong)計，在美(mei)(mei)國(guo)，5億美(mei)(mei)元的(de)研(yan)(yan)發資金、15年的(de)研(yan)(yan)發時間投入(ru)才(cai)能將(jiang)一(yi)個新藥從試驗室走入(ru)市場(chang)。

在(zai)5000個(ge)(ge)臨床前化合(he)(he)物(wu)中大約只(zhi)有(you)5個(ge)(ge)化合(he)(he)物(wu)可以進入臨床試驗，而這5個(ge)(ge)化合(he)(he)物(wu)中只(zhi)有(you)1個(ge)(ge)才能(neng)被批(pi)準用于臨床治療病人，成為真正的藥物(wu)。從一個(ge)(ge)實驗室發(fa)(fa)現的新化合(he)(he)物(wu)發(fa)(fa)展成為一個(ge)(ge)治療疾病的藥物(wu)，一般來說需要經過如下開發(fa)(fa)階段(duan)：

一、新藥的發現

確認靶點和生物標記

現代生物(wu)醫學的(de)研究進展，以(yi)及人(ren)類(lei)(lei)基因圖譜的(de)建立，讓人(ren)類(lei)(lei)對疾病的(de)機理了(le)解更加準確，為新藥(yao)開(kai)發提(ti)供了(le)明(ming)確的(de)方向、具(ju)體的(de)靶標。

確定先導化合物

一(yi)旦(dan)選定(ding)了藥(yao)物(wu)作用(yong)的(de)靶(ba)標(biao)，藥(yao)物(wu)化學家首先(xian)要找到一(yi)個對(dui)該靶(ba)標(biao)有作用(yong)的(de)化合(he)(he)物(wu)。目前我(wo)們常(chang)用(yong)的(de)方(fang)法是跟蹤國外(wai)研發(fa)機構(gou)對(dui)某一(yi)靶(ba)標(biao)的(de)藥(yao)物(wu)開(kai)發(fa)，以他們的(de)化合(he)(he)物(wu)作為先(xian)導，希(xi)望設計出更優(you)秀的(de)化合(he)(he)物(wu)。。

構效關系研究

圍繞先導化合(he)(he)物(wu)(wu)，設計并合(he)(he)成大量新化合(he)(he)物(wu)(wu)，通過對(dui)所(suo)合(he)(he)成化合(he)(he)物(wu)(wu)活(huo)性數據與化合(he)(he)物(wu)(wu)結構(gou)(gou)的(de)構(gou)(gou)效(xiao)關系分析(xi)，進一步有(you)效(xiao)的(de)指導后續(xu)的(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)結構(gou)(gou)優化和修飾，以期(qi)得到活(huo)性更好的(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)。

候選藥物選定

通(tong)過構效關系(xi)研究，幾輪優化(hua)所有篩選(xuan)出(chu)來的滿足基本(ben)生物(wu)(wu)(wu)活性的最優化(hua)合物(wu)(wu)(wu)，一般就(jiu)選(xuan)作為候(hou)選(xuan)藥物(wu)(wu)(wu)，進入(ru)開發。此時，從事新(xin)藥發現的藥物(wu)(wu)(wu)化(hua)學家工作暫告(gao)結束。

二、臨床前研究

候選藥物(wu)確定后，新藥研發(fa)就進(jin)入開發(fa)階段(duan)，藥物(wu)開發(fa)第一階段(duan)的目標就是完(wan)成臨床(chuang)前的毒理學(xue)研究，向藥監部門提交“實驗用(yong)新藥”申(shen)請。

化學、制造和控制

新藥(yao)開發(fa)工作(zuo)的第(di)一(yi)步是(shi)原(yuan)料藥(yao)合成(cheng)工藝研(yan)(yan)發(fa)，這是(shi)一(yi)個不(bu)斷改進、完善的過(guo)程。第(di)一(yi)批提供的原(yuan)料藥(yao)主要用于(yu)毒(du)理研(yan)(yan)究(jiu)，要求越快越好(hao)。只要藥(yao)化路(lu)線能(neng)夠(gou)實現毒(du)理批合成(cheng)，工藝研(yan)(yan)發(fa)部門(men)就會采用。

隨著項目的(de)推進，工(gong)藝(yi)部(bu)門(men)會根據(ju)需要設計全(quan)新合(he)成路線(xian)，開發合(he)理生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)來滿足從(cong)I—III期臨床用藥與商業化的(de)需求。

藥代動力學

主要是了解藥物在動(dong)物體內的(de)吸(xi)收、分布、代謝(xie)、排泄，這些數據可(ke)以指(zhi)導(dao)臨床(chuang)研究以何種(zhong)形式給(gei)藥(口服、吸(xi)入(ru)、針劑)，給(gei)藥頻率與劑量。

安全性藥理

為了(le)證(zheng)明該化合物(wu)針(zhen)對(dui)特定(ding)目標疾病具有生(sheng)物(wu)活性，同(tong)時評估藥物(wu)對(dui)療(liao)效(xiao)以(yi)外的(de)作(zuo)用，比(bi)如可能的(de)副(fu)作(zuo)用，尤其是對(dui)心血管、呼吸、中樞神經系(xi)統的(de)影響(xiang)。

毒理研究

毒(du)理(li)研究種類較多，包括急性(xing)(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)、亞急性(xing)(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)、慢性(xing)(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)、生(sheng)殖毒(du)性(xing)(xing)(xing)、致癌性(xing)(xing)(xing)、致突變性(xing)(xing)(xing)等(deng)。為了加速新(xin)藥能(neng)及早驗(yan)證是(shi)否有療(liao)效(xiao)，尤其是(shi)對(dui)一些抗癌藥，有些耗時(shi)費錢的毒(du)理(li)實驗(yan)(如致癌性(xing)(xing)(xing)、生(sheng)殖毒(du)性(xing)(xing)(xing))是(shi)可容許在臨床試驗(yan)階段再進行(xing)。

制劑開發

制劑開發是藥物研(yan)發的(de)一個重要(yao)環節(jie)。早期(qi)制劑研(yan)究圍繞(rao)毒理學研(yan)究和一期(qi)臨床時方便給藥即可，目(mu)的(de)是將候選藥物盡快推向臨床。而隨著項目(mu)推進，給藥方式和處方研(yan)究就越來越全面。

以上(shang)內容統稱(cheng)為臨(lin)床(chuang)前研究，是(shi)藥物(wu)開發的第一階段。臨(lin)床(chuang)前各個實驗的步(bu)驟不是(shi)嚴(yan)格按照上(shang)述這個順序(xu)展(zhan)開，而是(shi)一個相(xiang)互包容、相(xiang)互協調的關系。

三、臨床研究

當一個化合物通過了(le)臨床(chuang)前(qian)試(shi)驗(yan)后，需(xu)要向(xiang)藥(yao)(yao)(yao)監(jian)(jian)部門提交(jiao)新藥(yao)(yao)(yao)臨床(chuang)研究申請(qing)(IND)，以便將該化合物應用于人體試(shi)驗(yan)。在(zai)美國，如果在(zai)提交(jiao)申請(qing)后30天內FDA(食品藥(yao)(yao)(yao)品監(jian)(jian)督管理局)沒有(you)駁回(hui)申請(qing)，那(nei)么該新藥(yao)(yao)(yao)臨床(chuang)研究申請(qing)即(ji)被視為有(you)效，可以進行人體試(shi)驗(yan)。在(zai)中國則需(xu)要獲得(de)CFDA(國家食品藥(yao)(yao)(yao)品監(jian)(jian)督管理總局)正式批準，方可進入臨床(chuang)。

Ⅰ期臨床試驗

在新藥開發過程中(zhong)，將新藥第一(yi)次用于人(ren)體以研究新藥的(de)(de)性質的(de)(de)試驗，稱之為(wei)Ⅰ期臨床試驗。這一(yi)階段(duan)的(de)(de)臨床試驗一(yi)般(ban)需要征(zheng)集20-100名正(zheng)常和健(jian)康的(de)(de)志愿者(對(dui)腫瘤藥物而言(yan)通常為(wei)腫瘤病人(ren)，但人(ren)數更少)。

在(zai)嚴格控制的條(tiao)件(jian)下，給(gei)不同(tong)劑量(liang)(隨(sui)著對新藥的安全性了解的增加，給(gei)藥的劑量(liang)也(ye)逐漸提高，并可以多劑量(liang)給(gei)藥)的藥物試驗于健(jian)康志愿(yuan)者，住院(yuan)以進行(xing)24小(xiao)時的密切(qie)監護。

仔細監測藥(yao)物的(de)血液濃度、排(pai)泄性質和任何有益反應或不(bu)良(liang)作用，以(yi)評價(jia)藥(yao)物在(zai)人體內的(de)性質。同時獲(huo)得其吸收、分布、代謝和排(pai)泄以(yi)及藥(yao)效持續時間的(de)數據和資料;以(yi)及藥(yao)物最高(gao)和最低劑量的(de)信息。

Ⅱ期臨床試驗

為了證實藥(yao)品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進行(xing)臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)，即Ⅱ期臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)。 Ⅱ期的臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)通常需(xu)要(yao)征集100-500名相關病人進行(xing)試(shi)驗(yan)，獲(huo)得藥(yao)物治療有效性資料。

將試驗新(xin)藥(yao)給一定數量的病(bing)(bing)人志(zhi)愿者，評價藥(yao)物的藥(yao)代動力學和(he)(he)排泄情況。因為(wei)藥(yao)物在(zai)患病(bing)(bing)狀態的人體內的作用方式(shi)與健(jian)康(kang)志(zhi)愿者是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和(he)(he)腎(shen)的藥(yao)物尤其。

Ⅱ期臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)一(yi)般通(tong)過隨機盲法對(dui)照試(shi)(shi)驗(yan)(根據具體目的也(ye)可以(yi)采取其他(ta)設計形式)，對(dui)新藥(yao)的有效(xiao)性和(he)安全性作出初步(bu)評價，并(bing)為設計Ⅲ期臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)和(he)確(que)定給藥(yao)劑(ji)量(liang)方案提供(gong)依(yi)據。

Ⅲ期臨床試驗

三期臨(lin)(lin)床用(yong)(yong)藥以商(shang)業(ye)化生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)工(gong)藝提供(gong)臨(lin)(lin)床用(yong)(yong)藥。商(shang)業(ye)化生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)的原料藥生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)工(gong)藝應該考慮以下因(yin)素：產(chan)品(pin)質(zhi)量，生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)安(an)全性，生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)成本(ben)，環境影響，生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)的穩定性和可(ke)持續性。

Ⅲ期的(de)臨(lin)床(chuang)試驗通常(chang)需 1000-5000名(ming)臨(lin)床(chuang)和住院(yuan)病人(ren)，在醫生的(de)嚴格監控下，進一步獲得(de)該(gai)藥物(wu)(wu)的(de)有效性資料和鑒(jian)定副作(zuo)(zuo)用(yong)，以及與其他藥物(wu)(wu)的(de)相互作(zuo)(zuo)用(yong)關系。

該階段試(shi)驗一(yi)般將對試(shi)驗藥(yao)物(wu)和安(an)慰劑(ji)(不含(han)活性物(wu)質)或已上市(shi)藥(yao)品的有關參數進(jin)行(xing)對照和雙盲(mang)法試(shi)驗(醫(yi)生和病人(ren)都不知道自己吃的是新藥(yao)、老藥(yao)或安(an)慰劑(ji))，在(zai)更大范圍的病人(ren)志愿者身上，進(jin)行(xing)擴大的多中心臨床(chuang)試(shi)驗。

最后，根據分析，進一(yi)步評價藥(yao)物的(de)有(you)效性(xing)和耐(nai)受性(xing)(或安全性(xing))，決定新(xin)藥(yao)是否優于(yu)或不差于(yu)市場現有(you)的(de)“老(lao)藥(yao)”。

Ⅲ期臨床(chuang)試(shi)驗是治療(liao)作用的(de)確證(zheng)階段，也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據的(de)關鍵階段，該階段是臨床(chuang)研究項目的(de)最(zui)繁忙和任務最(zui)集中的(de)部分(fen)，無疑是整個(ge)臨床(chuang)試(shi)驗中最(zui)重(zhong)要的(de)一步，一般持續好幾(ji)年。

四、新藥申請

完成所(suo)有(you)(you)三個階段的臨床試驗(yan)并分析所(suo)有(you)(you)資料(liao)及(ji)數據，藥(yao)(yao)物的安全性(xing)和有(you)(you)效性(xing)得到(dao)了證明，新(xin)藥(yao)(yao)持有(you)(you)人則可以向藥(yao)(yao)監部門提交新(xin)藥(yao)(yao)申(shen)(shen)請(qing)。新(xin)藥(yao)(yao)申(shen)(shen)請(qing)需(xu)要提供所(suo)有(you)(you)收(shou)集(ji)到(dao)的科學資料(liao)。通常一(yi)份(fen)新(xin)藥(yao)(yao)申(shen)(shen)請(qing)材料(liao)可多(duo)(duo)達100000 頁，甚(shen)至更多(duo)(duo)!

FDA應在6個月(yue)內審評完新藥(yao)申請，但是往往不(bu)能在這么短(duan)(duan)的時(shi)間內完成(cheng)。中(zhong)國(guo)藥(yao)監局預期縮短(duan)(duan)審批時(shi)間。

五、批準上市

新藥(yao)(yao)申請一旦獲得藥(yao)(yao)監(jian)部(bu)(bu)(bu)門(men)批(pi)準，該(gai)新藥(yao)(yao)即(ji)可正式上市銷(xiao)售(shou)，供醫生和病(bing)人(ren)選擇(ze)。新藥(yao)(yao)持有人(ren)還(huan)須定期向藥(yao)(yao)監(jian)部(bu)(bu)(bu)門(men)呈交有關資(zi)料(liao)，包括(kuo)該(gai)藥(yao)(yao)物的(de)副作用(yong)情(qing)況(kuang)和質量管理(li)記錄(lu)。對(dui)于有些藥(yao)(yao)物藥(yao)(yao)監(jian)部(bu)(bu)(bu)門(men)還(huan)會要求做第四期臨床試(shi)驗，以觀測其(qi)長期副作用(yong)情(qing)況(kuang)。

如果(guo)能夠走到(dao)這(zhe)一步(bu)，暫(zan)時(shi)可(ke)以(yi)說是(shi)大功告成了(le)。從(cong)最開始的備選化合(he)物走到(dao)這(zhe)一步(bu)的藥物寥(liao)寥(liao)無幾。但是(shi)批準上市了(le)并(bing)不代表這(zhe)個藥物就高枕無憂了(le)。

六、IV期臨床研究

藥物在大范(fan)圍(wei)人(ren)群應(ying)用(yong)后，需要對其療(liao)效(xiao)和不良反應(ying)繼續進(jin)行監測(ce)。藥監部門要求根據這一(yi)階段(duan)的(de)監測(ce)結果來(lai)修訂藥物使(shi)用(yong)說明書。這一(yi)階段(duan)研(yan)究(jiu)還會涉及到的(de)一(yi)些內容有：藥物配伍使(shi)用(yong)的(de)研(yan)究(jiu)、藥物使(shi)用(yong)禁忌。

如果批準上市的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)在這一階段被發(fa)現(xian)之前(qian)研究中(zhong)沒有發(fa)現(xian)的(de)(de)(de)嚴重不良反應，比(bi)如顯(xian)著增(zeng)(zeng)加服藥(yao)(yao)人群心血管疾病發(fa)生率之類的(de)(de)(de)，藥(yao)(yao)物(wu)還會被監管部門強制要求(qiu)加注警告說明，甚至下架。如Merck的(de)(de)(de)抗關(guan)節炎藥(yao)(yao)物(wu)Vioxx 因(yin)增(zeng)(zeng)加心血管疾病風險(xian)于2004 年“主動(dong)”撤離市場。

漫長的(de)研(yan)發歷程大大提高了新藥(yao)(yao)(yao)(yao)上市(shi)的(de)門(men)檻，而一旦(dan)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)發成功(gong)，就(jiu)可(ke)以迅(xun)速搶占市(shi)場(chang)，在為病患(huan)者帶(dai)來福音的(de)同時產(chan)生巨大的(de)利(li)益回(hui)報(bao)(bao)。總而言之(zhi)，新藥(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)發是一個(ge)高風險，高投(tou)入，當然(ran)也(ye)是高回(hui)報(bao)(bao)的(de)行業(ye)。研(yan)發周期長，涉及(ji)(ji)多學科、多專業(ye)的(de)密切配合與協調。新藥(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)發要(yao)求新藥(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)發機構(gou)各(ge)(ge)專業(ye)職(zhi)(zhi)能部(bu)門(men)必須配套合理(li)，各(ge)(ge)專業(ye)人員必須做好各(ge)(ge)自的(de)本職(zhi)(zhi)工作，又必須注重各(ge)(ge)專業(ye)間的(de)配合以及(ji)(ji)與藥(yao)(yao)(yao)(yao)監(jian)局(ju)的(de)及(ji)(ji)時溝(gou)通。只有這樣研(yan)發歷程才可(ke)以按計劃有序進行。

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